Во второй части манги Саскэ появляется в 300 главе. Свою личность он сохранил практически нетронутой. Впервые сталкивается с Саем, но его больше интересует Оротимару, а не новенький. Когда же Сай рассказывает ему о том, что его ищут Сакура и Наруто, Саскэ показывается довольно-таки безразличным. Также, встречая своих бывших товарищей, остаётся достаточно равнодушным, объясняя, что он разорвал все отношения со своими друзьями, так как это отвлекало его от единственной цели — мести своему старшему брату Итати, и все то, что он испытывал когда-то, теперь уже более не существует. Более того, на этот раз в действительности пытается убить Наруто, но его в последний момент останавливает Сай. В конце концов, Саскэ утверждает что ни он, ни Оротимару не имеют достаточно силы, чтобы победить Итати, и, чтобы достичь задуманного, он готов отдать своё тело Оротимару для Техники Бессмертия.
Во время боя с обновленной командой Какаси, Саскэ демонстрирует свою возросшую силу. Увеличилась не только его сила и скорость, но и его Сяринган стал более мощным. Ему теперь удаётся увидеть Девятихвостого Лиса внутри Наруто. Демон сразу же узнаёт Сяринган, говоря, что видел его у Мадары Утиха. Помимо традиционного оружия сейчас Саскэ использует катану, похожую на меч Оротимару, Кусанаги. Также он усовершенствовал технику Тидори (Тысячи Птиц), научился выпускать чакру из всего тела и пропускать её по мечу. В момент, когда он использует свою новую технику, его останавливает Оротимару.
В отличие от Кабуто и других подчинённых Оротимару, которые в знак уважения называют его «Оротимару-сама»(сама — высокая степень уважения), Саскэ обращается к нему без какого-либо уважительного суффикса. Также он никогда не называл Какаси «сэнсэем» (наставником). Несмотря на то, что теперь Саскэ являлся частью Селения Звука, он не носил лобовую повязку селения, как это делали остальные подчинённые Оротимару. Восстание против Оротимару
Некоторое время спустя Саскэ появляется в окружении тысячи им побеждённых ниндзя, но Оротимару упрекает его в том, что тот не убил ни одного из них. Кроме того, говорит ему, что для победы над его братом он не должен испытывать никакого сострадания. Некоторое время спустя, вернувшись в своё логово, Оротимару вынужден находиться в постели, потому как его тело начинает отторгаться; используя такой шанс, Саскэ атакует его, утверждая, что тот уже не сможет дать ему больше ничего нового.
Саскэ хочет убить Оротимару. Бой начался, Оротимару превращается в большую белую змею и обманом парализует Саскэ, после чего начинает ритуал по перемещению разума внутрь тела молодого ниндзя. В это время Саскэ использует Сяринган, ту же технику, которую когда-то применил Итати для остановки Оротимару во время такого же ритуала. Следующая глава даёт понять что, всё завершилось в пользу Оротимару, но на вопрос Кабуто: «Кто ты на самом деле?», Саскэ создаёт иллюзию, где показывает ниндзя-медику, как завершилась схватка: во время ритуала переселения душ, Саскэ применяет своё новое иллюзорное дзюцу и с помощью одной лишь силы мысли выходит из измерения, созданного Оротимару и поглощает его самого, присвоив всё, чем обладал Сеннин. Битва с Итати
После этого Саскэ отправляется сначала в лабораторию исследований и экспериментов, где освобождает Суйгэцу, ниндзя из Селения Тумана, а потом в темницу за Карин. Узнав от неё, что некий Дзюго является источником и основателем Проклятой Метки, они идут за ним. Сформированной команде даётся название Хэби (яп. 蛇?), что в переводе означает «змея». В последних частях манги, сражаясь против своего брата Итати, озвучивает свою цель в жизни — убийство всех обладателей Мангэкё Сярингана.
После долгой схватки, в которой Итати использовал техники Мангэкё Сяринган, такие, как Богиня Солнца (Аматэрасу) и Бог Луны (Цукуёми) он оказывается сильно истощенным. Дзэцу, наблюдающий за схваткой, заметил, что Итати сильно ослаблен ещё до начала боя. Вдобавок после использования Цукуёми он практически польностью ослеп и видит только нечеткие тени. Наконец он применил свою последнюю технику Сусаноо. У Саскэ заканчивается чакра и Оротимару вырывается на свободу. Но погибает от мощнейшей техники Итати — Сусаноо. Оротимару был пронзён мечом Тоцука, также известным как Катана Сакэгари. Саскэ пытается атаковать, но Сусаноо отражает все атаки другим артефактом, известным как зеркало Ята. В конце концов Итати сумел поймать Саскэ в технику каменных змей и уже собирался забрать его глаза, чтобы заменить свои поврежденные техниками Мангэкё Сяринган. Но, щелкнув Саскэ пальцем по лбу, как он это делал в детстве, Итати падает замертво. Саскэ падает рядом с братом.
Саскэ приходит в себя в какой-то пещере рядом с Тоби. Тоби вылечил его и изъявил желание поговорить. Сказав, что он тот третий, кто владеет Мангэкё Сяринганом и что он Утиха Мадара, начал снимать маску, чтобы показать свое лицо. Но левый глаз Саскэ неожиданно активирует Мангэкё Сяринган, и Аматэрасу поглощает Тоби. Тот выходит из дыма совершенно невредимым и сообщает, что Итати всегда пытался защитить Саскэ и передал ему способность аматэрасу перед гибелью. Тоби рассказал всю правду про Итати: что он всегда хотел защитить Саскэ и уничтожил свой клан не по собственному желанию, а по приказу высшего руководства Конохи, чтобы предотвратить восстание и новую войну между Скрытыми Деревнями. Итати всегда любил свою деревню и их жителей. Но больше всего он любил своего брата, поэтому не смог его убить. Для себя он решил, что умрет только от руки Саскэ. Поэтому он заставил Саскэ ненавидеть его, так как именно ненависть помогла бы ему стать сильным. Он до каждой мелочи продумал их финальный поединок. Избавив Саскэ от Оротимару и проклятой метки, перед смертью он передал все свои способности Саскэ. После долгого размышления об услышанном, переименовав свой отряд в «Ястреб»(яп.Така), Саскэ озвучил свою новую цель в жизни — полное уничтожение Конохи. Позже выясняется, что он собирается убить лишь советников, тем самым отомстив за Итати. Также его отряд "Ястреб" вошёл в состав Акацуки.
